Wysoka gęstość kości z powodu mutacji w białku związanym z receptorem LDL 5

Osteoporoza jest głównym problemem zdrowia publicznego, którego przyczyny są w dużej mierze nieznane. Wykazano, że mutacje powodujące utratę funkcji w genie dla białka 5 o niskiej gęstości receptora lipoproteinowego (LRP5), które działa w szlaku sygnałowym Wnt, powodują pseudogluozę osteoporozy. Metody
Wykonaliśmy analizy genetyczne i biochemiczne pokrewnej z autosomalnym zespołem dominującym charakteryzującym się wysoką gęstością kości, szeroką i głęboką żuchwą oraz torusową palatyną.
Wyniki
Analiza genetyczna ujawniła powiązanie tego zespołu z chromosomem 11q12-13 (prawdopodobieństwo sprzężenia,> milion do 1), przedział zawierający LRP5. Dotknięci członkowie rodziny mieli mutację w tym genie, z waliną podstawioną dla glicyny w kodonie 171 (LRP5V171). Ta mutacja była oddzielona od cechy w rodzinie i była nieobecna u osób kontrolnych. Normalna glicyna znajduje się w tak zwanym motywie, który jest wysoce konserwatywny od muszek owocowych do ludzi. Markery resorpcji kości były normalne u chorych osobników, podczas gdy markery tworzenia kości, takie jak osteokalcyna, były znacznie podwyższone. Poziomy fibronektyny, znanego celu sygnalizacji przez Wnt, białka rozwojowe, również były podwyższone. Badania in vitro wykazały, że normalne hamowanie sygnalizacji Wnt przez inne białko, Dickkopf-1 (Dkk-1), było wadliwe w obecności LRP5V171 i że skutkowało to zwiększoną sygnalizacją spowodowaną niezahampinowaną aktywnością Wnt.
Wnioski
Mutacja LRP5V171 powoduje wysoką gęstość kości, z pogrubioną żuchwą i paluszkiem torusa, poprzez osłabienie działania normalnego antagonisty szlaku Wnt, a tym samym zwiększenie sygnalizacji Wnt. Te odkrycia pokazują rolę zmienionej funkcji LRP5 w wysokiej masie kostnej i wskazują Dkk jako potencjalny cel w zapobieganiu lub leczeniu osteoporozy.
Wprowadzenie
Osteoporoza jest głównym problemem zdrowia publicznego, a jej rozpowszechnienie wzrasta.1-3 W Stanach Zjednoczonych prawie milion złamań występuje rocznie u osób w wieku powyżej 65 lat, z których większość jest spowodowana osteoporozą.1,4 Osteoporozą złamania wiążą się ze znaczną chorobowością, a szacowana częstość zgonów w pierwszym roku po złamaniu biodra wynosi od 25 do 30 procent.5,6
Masa kostna, stanowiąca główny czynnik ryzyka złamania osteoporotycznego, wzrasta w dzieciństwie i wieku dojrzewania, osiągając maksimum w wieku około 20 lat.7 Badania na obecność bliźniąt i rodziny wskazują, że czynniki genetyczne odpowiadają za około 75 procent zmian w szczytowej kości. masa 7, chociaż geny, które przyczyniają się do tej zmiany, są w dużej mierze nieznane.
W tym ustawieniu badanie rzadkich zaburzeń mendlowskich może identyfikować szlaki wpływające na tę cechę. Jednym zaburzeniem charakteryzującym się zwiększoną gęstością kości z w dużej mierze prawidłową postacią kości jest autosomalna dominująca choroba o zmiennych cechach klinicznych, w tym neuropatiach uwięźnięcia, zwiększonym poziomie fosfatazy alkalicznej, kwadratowej szczęce i torusie palatynosa. 8-15 W 1997 r. Johnson i in. opisali powiązanie genu powodującego niedotlenową wysoką masę kostną w pojedynczej rodzinie z regionem 30-cM 11q12-13 z wynikiem lod wynoszącym 5,74.16 Ponieważ badano kilka rodzajów, pytanie, czy te różne objawy kliniczne wynikają z mutacje w tym samym genie lub w różnych genach nie zostały wysłuchane.
Pseudoglikoma osteoporozy, autosomalna recesywna choroba charakteryzująca się niską masą kostną, z złamaniami wieku dziecięcego i nieprawidłowym rozwojem oczu, została również zmapowana do 11q12-13.17 Niedawno wykazano, że zaburzenie to jest spowodowane odziedziczoną utratą funkcji genu na niskim poziomie. -pojemne białko 5 receptora lipoproteinowego (LRP5) .18 Białko to bierze udział w szlaku sygnałowym Wnt, działając jako koreceptor dla Wnt, białka rozwojowego, i jako cel dla hamujących efektów Dickkopfa (Dkk), innego rozwoju. białko, na sygnalizację Wnt.19-21 Te odkrycia sugerują związek między sygnalizacją Wnt poprzez LRP5 i gęstością kości, i podnoszą kwestię, czy mutacje zysku w funkcji w genie LRP5 powodują wysoką masę kości
[podobne: zespół psychoorganiczny, cena monopolowa, lewonorgestrel ]
[hasła pokrewne: hartowanie powierzchniowe, wiązki przewodzące, wiązka przewodząca ]