Wysoka gęstość kości z powodu mutacji w białku związanym z receptorem LDL 5 ad 8

Uderzające jest to, że ta sama mutacja wiąże się z niedotlenową wysoką masą kostną w jednej rodzinie i z syndromiczną wysoką masą kostną w drugiej. Odkrycia te sugerują, że allele innych genów lub czynniki środowiskowe wpływają na fenotypowe przejawy mutacji i że inne fenotypy w rodzinach z autosomalnie dominującą wysoką masą kostną mogą również powstać z tej samej mutacji. Jeśli to prawda, wszystkie te zaburzenia można zdiagnozować za pomocą prostego testu genetycznego. Odkrycia sugerują również, że cel mutacji wzmocnienia funkcji w LRP5 jest bardzo mały, co może wskazywać na miejsce krytyczne dla wiązania lub działania Dkk. Nasze odkrycia świadczą o tym, że szlak przekazywania sygnałów przez Wnt zmienia masę kości poprzez pierwotny wpływ na tworzenie kości. Biochemiczne markery resorpcji kości pozostawały niezmienione u członków naszego pokolenia, podczas gdy poziom specyficznych markerów aktywności osteoblastów był uderzająco podwyższony. Odkrycia te wskazują na odłączenie obrotu kostnego na korzyść zwiększonego tworzenia kości. Obserwacja, że LRP5 jest wyrażana na wysokich poziomach w osteoblastach, jest zgodna z jego rolą w tej osi33. Podwyższone poziomy fibronektyny są również zgodne z wpływem na tworzenie kości, ponieważ fibronektyna jest wczesnym białkiem rusztowania w tworzeniu się osteoidów i wzmaga przeżycie i różnicowanie osteoblastów.34-37 Na uwagę zasługuje obserwowany wzrost poziomu TGF-.1. TGF-.1 ma działanie stymulujące na osteoblasty, a ukierunkowane zakłócenie u myszy powoduje zmniejszenie masy kostnej.38-40
Biorąc pod uwagę ustaloną rolę rzadkich mutacji LRP5 w nieprawidłowej gęstości kości, szczególnie interesujące jest, że zmienność gęstości kości w populacji ogólnej może być związana z segmentem chromosomowym zawierającym LRP5.28. To odkrycie stwarza możliwość, że powszechne warianty, które zmieniają ekspresję lub funkcja LRP5 będzie odgrywać rolę w ryzyku osteoporozy w populacji ogólnej. Konieczne będą dalsze badania w celu zbadania tej możliwości. Na koniec, obserwacja, że upośledzone działanie Dkk w LRP5 zwiększa gęstość kości sugeruje, że farmakologiczny antagonizm działania Dkk, zarówno na poziomie prereceptora, jak i poprzez hamowanie wiązania lub działania w LRP5, może odgrywać rolę w zapobieganiu lub leczeniu osteoporozy. .
[przypisy: lewonorgestrel, struktura osobowości, budowa wewnętrzna łodygi ]
[podobne: hartowanie powierzchniowe, wiązki przewodzące, wiązka przewodząca ]