Wysoka gęstość kości z powodu mutacji w białku związanym z receptorem LDL 5 ad 5

Jak zauważono powyżej, poziom opornej na winian kwaśnej fosfatazy, markera aktywności osteoklastów, był prawidłowy. W przeciwieństwie do tego, średni poziom osteokalcyny w surowicy, marker powstawania kości, był znacząco podwyższony – ponad trzykrotność wartości w grupie kontrolnej. Wartości specyficznej dla kości fosfatazy alkalicznej nie były podwyższone u osób dotkniętych chorobą (średnia wartość, 25 . 6 U na litr, normalny zakres, 15 do 41). Poziomy TGF-.1 były znacząco podwyższone. Te odkrycia sugerują, że zwiększone tworzenie kości przy niezmienionej resorpcji kości było mechanizmem wysokiej gęstości kości u chorych członków tej rodziny. Mutacja punktowa w LRP5
Ze względu na wcześniejsze doniesienia o powiązaniu fenotypów o dużej gęstości kości i niskiej gęstości kości z 11q12-13,16,17,27,28 przeprowadziliśmy genotypowanie 37 polimorficznych markerów genetycznych w 40-cM odcinku tego przedziału ( Rysunek 2). Analiza zależności między dziedziczeniem tego segmentu chromosomów a wysoką gęstością kości dostarczyła mocnych dowodów na powiązanie, z oceną wielopunktowej liczby jodowej równą 5,30. Gdy trzech badanych, u których nie mierzono gęstości kości, ale którzy nie mieli torusa palatynu lub kwadratowej szczęki, włączono do analizy jako nietknięci pacjenci, wynik lod wynosił 6,21 (prawdopodobieństwo powiązania z 11q12-13,> milion do 1). ). Reakcje rekombinacji meiotycznej u osób dotkniętych chorobą lokalizowały gen choroby w przedziale 16-cM flankowanym przez loci D11S4191 i D11S4207. Ten połączony przedział zawiera LRP5, gen osteoporozy-pseudoglioma.18
Rysunek 3. Rysunek 3. Mutacja w LRP5. Panel A jest schematem struktury LRP5. Wiele motywów identyfikuje się poprzez ich homologię z innymi białkami, chociaż dokładna funkcja każdego z nich jest niepewna. Istnieje sekwencja sygnałowa końca aminowego do kierowania białka na membranę (czerń), z czterema strukturami śmigła (pokazanymi jako sześciokąty), z których każda ma powtórzenie podobnego do naskórkowego czynnika wzrostu (fioletowe); trzy domeny wiążące ligand o niskiej gęstości (LDL) podobne do receptora (szare); pojedyncza domena transbłonowa (czarna); i C-końcowy ogon cytoplazmatyczny (czarny). Pokazano lokalizację mutacji G171V zidentyfikowanej w pokrewieństwie. Panel B pokazuje nowy wariant LRP5 w pokrewnym. Fragment egzonu 3 amplifikowano z prętów pokrewnych za pomocą analizy reakcji łańcuchowej polimerazy, frakcjonowano przez elektroforezę w warunkach niedenaturującego i eksponowano na błonę rentgenowską. Członkowie pokrewni są ponumerowani tak, jak na rysunku 2, a członkowie, których to dotyczy, są oznaczani gwiazdkami. Dotknięci członkowie mieli nowy fragment, którego nie znaleziono u nienaruszonych członków, znajdujący się pod wspólnym fragmentem (strzałka). Panel C pokazuje kolejność wariantu w rodzinie. Normalna sekwencja DNA segmentu kodonów rozpościerających się od LRP5 od 169 do 172 jest pokazana po lewej stronie; kodowane aminokwasy są oznaczone pojedynczymi literami powyżej. Sekwencję tego samego odcinka z nowego wariantu dotkniętych członków pokrewieństwa pokazano po prawej stronie. Istnieje podstawienie pojedynczej zasady (G do T) (gwiazdki), co powoduje zastąpienie waliny glicyną w kodonie 171. Panel D pokazuje konserwację glicyny w strukturach śrubowych. Przedstawiono częściową sekwencję aminokwasów czwartego noża z wielu śmigieł z rodziny YWTD
[hasła pokrewne: przystosowanie roślin do życia w wodzie, budowa wewnętrzna łodygi, miękisz drzewny ]
[hasła pokrewne: cena monopolowa, napęd psychoruchowy, zespół psychoorganiczny ]