Mutacje linii komórkowej w niedrobnokomórkowym guzie chromochłonnym ad 6

Wśród 66 pacjentów z mutacjami, 45 procent miało mutacje w linii płciowej VHL, 20 procent miało mutacje RET, a 17 i 18 procent miało mutacje dwóch nowo zidentyfikowanych genów, SDHD i SDHB. Obecnie 64 procent wszystkich probantów, u których stwierdzono chorobę dziedziczną, zidentyfikowano przy użyciu testów molekularnych VHL, RET, SDHD i SDHB i nie było historii rodzinnej, samotnej choroby i żadnych związanych z nią objawów przedmiotowych i podmiotowych podczas prezentacji. Kilka wcześniejszych badań, ograniczonych niewielkim rozmiarem, wskazywało, że niektóre podgrupy pacjentów z guzem chromochłonnym mogą mieć wyższe ryzyko choroby dziedzicznej – osoby z guzami obustronnymi lub wieloogniskowymi, osoby stosunkowo młode w momencie prezentacji lub oboje.2, 24, 23, 24 Nasze badanie oparte na rejestrach rozwiązuje te problemy poprzez całkowitą lub prawie całkowitą identyfikację praktycznie wszystkich przypadków obustronnych guzów, przypadków pozafzadnicowego guza chromochłonnego (paraganglioma) i przypadków z wczesnym początkiem. Możemy śmiało stwierdzić, że 84 procent wszystkich wieloogniskowych guzów (w tym obustronnych guzów) i 59 procent guzów chromochłonnych z początkiem w wieku 18 lat lub młodszych okazało się dziedziczne. Nasze wyniki sugerują, że pheochromocytoma pozatrz nerkowy może być uderzającą cechą choroby dziedzicznej (p = 0,006). W przypadku stwierdzenia choroby pozadrenalicowej w izolacji lub z pheochromocytoma nadnerczy, diagnostyka różnicowania molekularnego, w porządku malejącym, obejmuje mutacje SDHB (w 50 procentach przypadków), SDHD (36 procent) i VHL (17 procent), ale nie RET.
Częściowe wyjaśnienie wysokiej częstości dziedzicznego guza chromochłonnego bez historii choroby w rodzinie może obejmować spontaniczną mutację w jednym z genów podatności, zmniejszenie penetracji i matczynego imprintingu. W naszym rejestrze spontaniczne mutacje w VHL stanowiły 13 procent przypadków dziedzicznej choroby von Hippel-Lindau. Penetracja jest stosunkowo wysoka (około 70 procent w wieku 70 lat) wśród pacjentów z chorobą MEN-2 i von Hippel-Lindau, ogólnie.25,26 Penetrance mutacji SDHD i SDHB nie jest dobrze znana, ponieważ są nowo zidentyfikowane geny. Wstępne dane z tego rejestru sugerują stosunkowo dużą penetrację. Rodzinne guzy glomusowe z powodu mutacji SDHD znane są z matczynego imprintingu. [9] Ogólnie więc, guzy chromochłonne u pacjentów bez historii rodzinnych spowodowane są spontanicznymi mutacjami, zmniejszoną penetracją lub matczynym imprintingiem, chociaż inne przyczyny, takie jak interakcje gen-gen i interakcje gen-środowisko mogą być możliwe.
Testy genetyczne mogą być potężną pomocą w identyfikacji zespołu w takich przypadkach. Na przykład nasze badanie sugeruje, że pacjent z guzem chromochłonnym, który ma mutacje SDHD lub SDHB, ma około 20 do 30 procent prawdopodobieństwa wystąpienia już guzów kłębuszkowych lub rozwoju nowotworów glomu. Ponieważ takie guzy są trudne do leczenia, gdy są zaawansowane (ryc. 1), rozsądne jest spekulować, że identyfikacja molekularna mutacji w jednym z tych dwóch genów może prowadzić do nadzoru, wczesnego diagnozowania nowotworów i bardziej skutecznego leczenia. W naszym badaniu 68 procent pacjentów wykazało mutacje zarodkowe prezentowane z pojedynczymi guzami Standardem opieki nad klinicznymi genetykami raka jest oferowanie pacjentom badań genetycznych z minimalnym a priori ryzykiem mutacji 10% 13. Ta liczba może zostać obniżona, jeśli technika analizy mutacji jest prosta i opłacalna, a zmiany w medycynie zarządzanie ratuje życie, tak jak ma to miejsce w przypadku testowania mutacji RET.27 Nasze badanie oparte na rejestrze wykazało, że a priori ryzyko znalezienia mutacji VHL, RET, SDHD lub SDHB u niespokrewnionych pacjentów z obecnością guza chromochłonnego nie tylko spełnia, ale przewyższa oba te kryteria, nawet w przypadku pacjentów w wieku powyżej 40 lat podczas prezentacji.
Naszym zdaniem, chociaż nie zostało to jeszcze wykazane w badaniu klinicznym, identyfikacja nowego przypadku dziedzicznego chromochonnego guza na podstawie identyfikacji mutacji związanych z chorobą powinna skłonić do testów genetycznych wszystkich krewnych pierwszego stopnia nosiciela w celu ustalenia obecności lub braku mutacji charakterystycznych dla rodziny. Ponieważ choroba prawdopodobnie rozwija się praktycznie u każdego pacjenta z mutacją swoistą dla rodziny, uzasadnione wydaje się poddanie takich pacjentów inwigilacji przez całe życie, chirurgii profilaktycznej lub obu, w zależności od dokładnej diagnostyki genetycznej.
[hasła pokrewne: zespół psychoorganiczny objawy, gnozja, hartowanie powierzchniowe ]
[podobne: hartowanie powierzchniowe, wiązki przewodzące, wiązka przewodząca ]