Mutacje GNAS1 i postępująca heteroplazja kostna

W swoim artykule w numerze 10 stycznia Shore et al. donoszą, że zidentyfikowali heterozygotyczne inaktywujące mutacje GNAS1 w 13 z 18 probantów w sześciu rodzinach z postępującą heteroplazją kostną (POH). Defektywny allel w kohorcie był dziedziczony wyłącznie od ojców, co doprowadziło autorów do wniosku, że po ojcowsku odziedziczyła dezaktywacja mutacji GNAS1 przyczyną POH. Mutacje w GNAS1 mogą prowadzić do zmiennego fenotypu, a analizy retrospektywne dostarczają dowodów na to, że odporność na hormony jest bardziej prawdopodobna, gdy wada genetyczna jest odziedziczona po matce, jak zauważa Jüppner w towarzyszącym komentarzu redakcyjnym.2
Ostrzegamy jednak przed przedwczesnym wnioskiem, że POH może wymagać dziedziczenia ojcowskiego mutacji GNAS1, na podstawie naszej mutacyjnej analizy rodziny GNAS1, która ujawniła stosunkowo powszechną delecję 4-bp w kodonie 189-190 egzonu 7 w bracie i siostrze oraz w ich matce, ale nie w ich ojcu.3 Oprócz brachymetacarpia i niskiego wzrostu matka nie miała cech dziedzicznej osteodystrofii Albrighta (AHO). Córka miała typowe cechy AHO i odporność na hormony (pseudohiperopatia typu 1a); przeciwnie, jej brat przedstawił w pierwszym roku życia kostnienie tkanki podskórnej, po którym nastąpiło progresywne, uogólnione heterotopowe kostnienie mięśni szkieletowych, bez wyraźnych dowodów na oporność na hormony. Przypadki te są przykładem ogromnej fenotypowej heterogeniczności u osób z mutacjami w GNAS1, nawet w obrębie jednej rodziny.
S. Faisal Ahmed, MD, MRCPCH
Royal Hospital for Sick Children, Glasgow G3 8SJ, Wielka Brytania
[email protected] gla.ac.uk
David GD Barr, MB, FRCPCH
Royal Hospital for Sick Children, Edynburg EH9 1LF, Wielka Brytania
David T. Bonthron, FRCP, FRCPath.
Szpital Uniwersytecki St. James s, Leeds LS9 7TF, Wielka Brytania
3 Referencje1. Shore EM, Ahn J, Jan de Beur S, i in. Paternally odziedziczył dezaktywujące mutacje genu GNAS1 w postępującej heteroplazji kostnej. N Engl J Med 2002; 346: 99-106
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Juppner H. Genetyczne podstawy postępującej heteroplazji kostnej. N Engl J Med 2002; 346: 128-130
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Ahmed SF, Dixon PH, Bonthron DT, i in. Analiza mutacyjna GNAS1 w pseudohipoproteinii. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 49: 525-531
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Shore i in. donoszą, że pacjenci z POH mają dezaktywujące mutacje w genie GNAS1, które są uważane za kodujące skróconą i biologicznie niedobór podjednostki alfa stymulującego białka G (Gs.) .1 Ważne jest, aby wiedzieć, czy aktywność Gs. była zmniejszona u chorych osobników.
Ponadto kluczowe znaczenie ma rozróżnienie między POH a pseudopseudohipopotomią. W każdym z opisywanych wcześniej rodzinnych przypadków (Rodziny 3, 5 i 18 w raporcie Shore i wsp.2), na POH istotnie wpłynął proband, podczas gdy jej rodzeństwo miało stosunkowo niewielkie skurcze podskórne lub skórne W rodzinie 18 dotknięci członkowie trzeciego pokolenia mieli podobne, łagodne zaburzenie. W oryginalnym raporcie dotyczącym tej rodziny, proband został opisany jako posiadający klasyczny POH, a wszyscy inni dotknięci członkowie w drugim i trzecim pokoleniu byli uważani za tych samych łagodniejszych. [3] Jednak w bieżącym raporcie Shore i in. twierdzą, że dotknięci członkowie trzeciej generacji w rodzinie 18 mieli AHO.2
Alternatywną hipotezą dotyczącą molekularnej patogenezy POH jest to, że pacjenci z łagodnymi objawami choroby mają rzekomą rzekomoporność i że przyczyną POH jest dodatkowa nieprawidłowość genetyczna.
Zvi Farfel, MD
Sheba Medical Center, Tel Hashomer 52621, Izrael
[email protected] tau.ac.il
3 Referencje1. Farfel Z, Bourne HR, Iiri T. Rozwijające się spektrum chorób białek G. N Engl J Med 1999; 340: 1012-1020
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Shore EM, Ahn J, Jan de Beur S, i in. Paternally odziedziczył dezaktywujące mutacje genu GNAS1 w postępującej heteroplazji kostnej. N Engl J Med 2002; 346: 99-106
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Gardner RJM, Yun K, Craw SM. Rodzinne ektopowe kostnienie. J Med Genet 1988; 25: 113-117
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Nasze dane są zgodne z wynikami poprzednich badań na ludziach i myszami transgenicznymi, pokazującymi, że transmisja identycznych GNAS1 przez matkę i ojca powoduje różne fenotypy i implikuje genomowe odciskanie jako wyjaśnienie.
Ahmed i in. opisują pacjenta, który miał pozapasmowe ektopowe kostnienie i matczyną odziedziczoną mutację GNAS1 bez odporności hormonalnej, prezentując dwie sprzeczności aktualnej myśli: że odziedziczone matczyne mutacje są związane z odpornością na hormony i że odziedziczone po ojcowsku mutacje są związane z POH.
Ta osoba mogła mieć subkliniczną oporność hormonalną1, a zatem pseudohypopasmycynę typu 1a, a nie pseudo-rzekomość przytarczyc lub POH. Jest również możliwe, że w Family 18 w naszym badaniu członkowie trzeciej generacji z AHO mieli subkliniczną oporność na hormony. Ponadto, chociaż ekstensywne, stopniowe kostnienie jest niezwykłe w AHO, opisano dwóch pacjentów z cechami zarówno AHO, jak i POH (podobno poprzez dziedziczenie matki u jednego pacjenta).
Uważamy, że haploinsufficiency dla GNAS1 jest konieczną, ale być może niewystarczającą przyczyną POH. Jeśli jedynym wymogiem dla POH byłoby haploinsuficiency, wówczas POH rozwijałby się u wszystkich pacjentów z mutacjami GNAS1, niezależnie od tego, czy odziedziczyli je po matce czy po ojcowsku. Intrygujące jest także rozważenie, dlaczego ekstensywne kostnienie ektopowe nie rozwinęło się u wszystkich pacjentów z AHO (która może być dziedziczona od któregokolwiek z rodziców3). Fenotypowe przełączanie się między pokoleniami w Family 18 wspiera wpływ dziedziczenia rodzicielskiego.
POH i pseudopseudohipopatia przytarczyc są klinicznie odrębnymi zaburzeniami, chociaż oba zostały zaobserwowane jako odziedziczone po ojcowsku, z ekstensywnym skostnieniem ektopowym, zapewniającym tendencję do stwierdzania POH. Jednak te warunki mogą być bardziej podobne niż różne na poziomie molekularnym, reprezentując zmienną ekspresję.
dr Farfel sugeruje atrakcyjną możliwość – że druga mutacja genetyczna odróżnia POH od pseudo-rzekomej niedoczynności przytarczyc. Dystrybucja ektopowych skostnień w AHO i POH przypomina wzory mozaikowe, które charakteryzują dziedziczne zaburzenia zależne od drugiej mutacji w rozwoju nowotworu. Chociaż normalny allel GNAS1 jest kandydatem do drugiej mutacji, nie byliśmy w stanie udokumentować mutacji normalnego allelu GNAS1 w próbkach kostnienia ektopowego od tych pacjentów. Zmienna ekspresja może również wynikać z innych loci genetycznych, modyfikacji epigenetycznych lub czynników środowiskowych.3
Zmutowany inf
[patrz też: gnozja, martwica korkowa, mozaika tytoniowa ]
[podobne: przystosowanie roślin do życia w wodzie, epikotyl, budowa wewnętrzna łodygi ]